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jueves, 7 de enero de 2016

Linfoma de Hodgkin

Introducción
En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en las personas >55 años. La causa exacta del LH sigue siendo desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de sufrir esta enfermedad.
Aunque los factores familiares pueden sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones. El virus  de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras tumorales.
Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los pacientes de la población general. Los infectados  con el VIH comúnmente presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y pueden ser protectoras.
Los avances en el tratamiento del LH han aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente 1.150 muertes anuales por LH.


Diagnóstico de linfoma de Hodgkin
La mayoría de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas, retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento muy marcado. Los pacientes  también pueden presentar prurito crónico.
A pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea.
En los pacientes con LH es importante hacer un diagnóstico  definitivo, lo que requiere que el médico tratante proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.
El LH tiene la característica única de estar formado por células malignas que constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos reactivos, eosinófilos e histiocitos.
En el LH se han identificado dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en linfocitos.
El sello patológico del LH es la presencia de células malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg, las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico. Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.
Por lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste, el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces tiene mal pronóstico.
El LH con depleción de linfocitos es reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se asocia con el SIDA. Estos pacientes a menudo presentan afectación extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el LH ganglionar con predominio linfocítico.
El LH ganglionar con predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.
El LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B grandes difuso.

Estadificación y factores pronósticos
Para seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer el estadio del LH. El sistema de estadificación se basa en la localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.
En la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET ayuda  mucho a estadificar la información que previamente se obtenía mediante los métodos radiológicos más estándar.
El objetivo del tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento para otros.
Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y tener esplenomegalia importante.
Por el contrario, los factores pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un compromiso sistémico.
El International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes con LH avanzado:
1) >45 años; estadio IV de la enfermedad
3) sexo masculino
4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),
5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)
6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)
7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).
El análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 5 años.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Para determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores pronósticos representan un papel importante e incluyen las características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad (en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa (definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm de diámetro).
La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa un papel clave en la elección del tratamiento inicial.  Es particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica que hubo respuesta terapéutica).
Actualmente se están haciendo trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar la biopsia de los sitios positivos en la PET.
El uso de la PET para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de los hallazgos en las imágenes.
Por otra parte, se ha informado que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos, incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso extraganglional y otros factores pronósticos.
Tratamiento inicial
En general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3 subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica en casos seleccionados.
Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables
El tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó  que los pacientes tenían menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola. Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.

Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.
Un estudio de 1.370 pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también 20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4 grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es 2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.
También están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para reemplazar a la radioterapia, después  de 2-3 ciclos iniciales de quimioterapia ABVD.

Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables
En los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables, incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de elección también es la combinación de quimioterapia seguida de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo afectado.
Los datos que avalan los resultados han surgido de un estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y características desfavorables como la presencia de una gran masa mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de eritrosedimentación elevada. En este estudio, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de radioterapia del campo afectado.
Los resultados revelaron que los pacientes que recibieron quimioterapia ABVD requirieron 30 Gy de radioterapia del campo afectado; los resultados fueron similares cuando se utilizaron 20 Gy o 30 Gy en combinación con un régimen más intensivo como la quimioterapia BEACOPP. Sin embargo, en general, la conclusión de este estudio fue que 4 ciclos de quimioterapia ABVD más 30 Gy de radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables. En este grupo de pacientes, otros estudios han investigado los resultados de la intensificación de la quimioterapia.
En un estudio clínico realizado por el GHSG, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o dosis escalonadas de BEACOPP en 2 ciclos, seguida de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Luego, todos los pacientes fueron tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En este estudio.la libertad del análisis del fracaso del tratamiento favoreció al grupo tratado con una quimioterapia más agresiva pero no hubo diferencia en la supervivencia general, y la toxicidad fue mayor.
Otros estudios han analizado la manera de mantener la eficacia del tratamiento disminuyendo al mismo tiempo la toxicidad. Para alcanzar este objetivo y evaluar la eficacia del tratamiento, el uso de la PET ha representado un papel importante. Se ha utilizado la ePET-FDG, la que  posteriormente ha aumentado su valor con el uso de la escala de 5 puntos utilizada para analizar los resultados.
Aplicando estos criterios de Deauville, se considera que una recaptación de FDG superior a la del lecho sanguíneo mediastínico es positiva si ha motivado la disminución o el aumento del tratamiento. En la mayoría de los casos, la recaptación del FDG más elevada en el hígado que en cualquier otro sitio es considerada positiva.
Actualmente, en los trabajos clínicos, la intensificación o la reducción de la quimioterapia se decide según los hallazgos de la PET realizada para evaluar los resultados el curso terapéutico. Dos estudios recientes han ilustrado este enfoque. El United Kingdom National Cancer Research Institute RAPID (Randomised Phase III Trial to Determine the Role of FDG-PET Imaging in Clinical Stages IA/IIA Hodgkin’s Disease: Estudio aleatorizado en fase III para determinar el papel de la PET- FDG) eligió al azar a pacientes con LH en su primer estadio que tuvieron una PET negativa después de 3 ciclos de quimioterapia ABVD, para ser tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado o seguir bajo observación sin tratamiento adicional. 
Este estudio halló que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 3 años y la supervivencia general no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos de pacientes. Sin embargo, se halló una tendencia hacia el menor control de la enfermedad en los pacientes que no habían recibido radioterapia, y en en un análisis de subconjunto que excluyó a los pacientes que no recibieron el tratamiento definido en el protocolo, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Un estudio similar realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (estudio HD10) comparó la terapia estándar con la quimioterapia ABVD combinada con la radioterapia del campo afectado para analizar un enfoque sin radioterapia y quimioterapia sola. Similar al estudio RAPID, esta aleatorización se hizo en los pacientes con PET negativa después de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Los resultados de este estudio mostraron un peor control de la enfermedad en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia, pero todavía no se ha documentado un efecto perjudicial en la supervivencia a general y requiere mayor seguimiento.
Hasta el momento, la evidencia indica que el tratamiento combinado logra un buen control de la enfermedad en estadio precoz. Un gran porcentaje de pacientes tratados con este enfoque puede en efecto curarse. El resultado para los pacientes de esta población tratados con quimioterapia sola parece ser bastante similar al de aquellos con tratamiento combinado, y en el futuro, el uso de la PET nos puede permitir identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de menos tratamiento, y posiblemente evitar las complicaciones de la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.
Se considera que los pacientes en los estadios IIB, III y IV tienen un linfoma en estadio avanzado, y son comúnmente tratados solo con quimioterapia combinada. Inicialmente, la quimioterapia MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona) fue desarrollada para los pacientes que presentaban recaídas después del tratamiento radiante, y se creía que esta combinación era altamente efectiva.
Más tarde se desarrolló la quimioterapia ABVD como una combinación para los pacientes con la enfermedad en estadio avanzado; los estudios aleatorizados comparativos de pacientes tratados con quimioterapia ABVD y quimioterapia MOPP informaron una ventaja para los pacientes tratados con quimioterapia ABVD. Para conseguir menor toxicidad se desarrolló el régimen Stanford V, que incluyó muchos de los agentes activos de los  tratamientos MOPP y ABVD.
El régimen se caracterizó por ser breve y con dosis intensivas en combinación con la radioterapia. Inicialmente, con esta combinación los estudios alcanzaron buenos resultados y numerosos trabajos clínicos han comparado el régimen Stanford V para ABVD.
En general, estos estudios informaron tasas de respuesta similares y similar supervivencia libre de fracaso terapéutico y supervivencia general. La incidencia de eventos adversos también ha sido similar con ambos regímenes en los pacientes que recibieron ABVD, a riesgo de mayor toxicidad pulmonar, y en los pacientes que recibieron el régimen Stanford V, con el desarrollo de un mayor número de otras toxicidades como las hematológicas.
Para los pacientes con LH avanzado, el GHSG ha desarrollado un régimen BEACOPP con dosis estándar y otro con dosis escalonadas. Para ambos regímenes BEACOPP, los estudios iniciales compararon la ciclofosfamida, la vincristina, la procarbazina y la prednisona con ABVD. Estos estudios hallaron mejor control tumoral y mayor supervivencia general para los pacientes que recibieron dosis escalonadas de BEACOPP.
Otros estudios aleatorizados que compararon la quimioterapia ABVD con la quimioterapia BEACOPP en el LH en estadio avanzado revelaron una mejoría de la supervivencia libre de progresión en los pacientes que recibieron dosis BEACOPP escalonadas.
En un metaanálisis de ABVD y BEACOPP escalonada se observó mejor supervivencia general en los pacientes tratados con BEACOPP escalonada. Sin embargo, hubo más eventos adversos graves en los pacientes que recibieron BEACOPP que en los tratados con ABVD, lo que ha hecho que los médicos cuestionen la necesidad de que todos los pacientes sean tratados con este enfoque tan intensivo.
Cuando un estudio aleatorizado analizó la comparación de la quimioterapia ABVD con la BEACOPP escalonada e incluyó un análisis secundario de los pacientes que se sometieron a un tratamiento de rescate, el resultado final general de los pacientes fue similar. La tasa de ausencia de una segunda progresión n a los 7 años en los pacientes que recibieron BEACOPP escalonada y quimioterapia ABVD y luego un trasplante de células madre en el caso de presentar progresión de la enfermedad fue la misma.
Por lo tanto, sería razonable ofrecer un tratamiento menos intensivo para todos los pacientes y proceder con un tratamiento de rescate y trasplante autólogo de células madre solamente para el subgrupo de pacientes cuya enfermedad progresa. Este plan evita que todos los pacientes reciban un tratamiento inicial intensivo como el BEACOPP escalonado.
Aunque la mayoría de las estrategias están dirigidas al tratamiento, un enfoque más reciente agrega nuevos agentes para la quimioterapia estándar. Los trabajos clínicos que incorporaron a la quimioterapia ABVD el brentuximab vedotina hallaron que el agregado de ese fármaco aumentó la toxicidad pulmonar. Cuando a esa combinación se agregó la bleomicina y los pacientes fueron tratados con quimioterapia AVD más brentuximab vedotina, la tasa de respuesta fue elevada sin efectos adversos pulmonares graves.
Actualmente está en ejecución un estudio aleatorizado, controlado, en fase 3, que compara la quimioterapia  ABVD con la quimioterapia AVD más brentuximab vedotina. Del mismo modo, el GHSG explora el régimen símil BEACOPP modificado, combinado con brentuximab vedotina. En la actualidad, se está analizando en fase II la combinación de brentuximab vedotina, etopósido, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona, para evaluar si el brentuximab vedotina permite aumentar el régimen BEACOPP y disminuir algo la toxicidad.
En resumen, en EE. UU. la quimioterapia ABVD sigue siendo el tratamiento más comúnmente utilizado para los pacientes con LH en estadio avanzado. Sin embargo, el uso de dosis más intensivas como BEACOPP escalonado es razonable para los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico. No obstante, en el futuro, el agregado de nuevos agentes, incluyendo el brentuximab vedotina y posiblemente otros agentes inmunológicamente activos, puede mejorar los resultados en los pacientes con LH avanzado.
Linfomra de Hodgkin ganglionar predominantemente linfocítico
Este subtipo de LH tiene una biología y evolución clínica muy diferentes. Por lo tanto, el manejo de esta entidad es bastante diferente del manejo de los otros subtipos. En los pacientes en estadio IA y sin factores de riesgo importantes, la extirpación de los ganglios linfáticos más el seguimiento de observación o la aplicación de radioterpia del campo afectado es potencialmente curativa y es posible que sea todo el tratamiento que se requiere. Estos pacientes pueden tener intervalos prolongados libres de enfermedad pero tienen un riesgo elevado de recaídas tardías.
En los pacientes en un estadio más avanzado de la enfermedad, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia ABVD. Debido a que las células del LH expresan CD20, se ha utilizado la quimioterapia ABVD combinada con rituximab. El tratamiento con rituximab también ha sido utilizado en los pacientes con progresión de la enfermedad luego del tratamiento inicial. Sin embargo, el manejo óptimo de esta enfermedad todavía sigue en período de investigación en trabajos clínicos en ejecución.

Manejo de la recaída de la enfermedad
A pesar de la elevada posibilidad de una respuesta positiva al tratamiento moderno, casi el 5-10% de los casos de LH puede ser refractario a la quimioterapia inicial y/o la radioterapia. Por otra parte, aproximadamente el 10-30% de los pacientes pueden experimentar una recaída después de una respuesta completa al tratamiento inicial. El manejo habitual de estos pacientes es la quimioterapia de rescate seguida del trasplante autólogo de células madre.
Los primeros trabajos clínicos en fase clínica 2 indican que la quimioterapia en altas dosis seguida del trasplante autólogo de células madre logra mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que la quimioterapia convencional. En general, con este enfoque, el 30% al 65% de los pacientes tienen buenos resultados.
Dos ensayos aleatorizados confirmaron mejores resultados con la terapia en altas dosis y el trasplante autólogo de células madre comparado con la quimioterapia de rescate. En ambos estudios, la supervivencia libre de eventos a los 3 años en los pacientes sometidos al trasplante autólogo de células madre superó el 50%. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a ser tratados con dicho trasplante. En particular, los ancianos tratados con un enfoque agresivo aumentaron la mortalidad relacionada con el tratamiento. En su lugar, estos pacientes pueden beneficiarse de agentes tales como el brentuximab vedotina o podrían ser considerados para intervenir en estudios clínicos de tratamiento para testificar nuevos agentes.
Opciones terapéuticas para la progresión de la enfermedad después del trasplante autólogo de células madre
Los pacientes que sufren la progresión de la enfermedad después de someterse a un trasplante autólogo de células madre tienen mal pronóstico. En el pasado, muchos de estos pacientes fueron tratados con quimioterapia paliativa con agentes como la vinorelbina y la gemcitabina. Muchos de estos pacientes también pueden ser tratados con un trasplante alogénico de células madre. En esta población, la toxicidad asociada al trasplante alogénico de células madre mieloablativo ha sido importante, y por lo tanto, se prefiere el trasplante alogénico de intensidad reducida. La mortalidad al año relacionada con el tratamiento con el trasplante alogénico de intensidad reducida es de aproximadamente el 20%, generalmente con una supervivencia a los 2 años de casi el 50%.
Ensayos recientes han utilizado el brentuximab vedotina, un conjugado de fármacos dirigidos a los anticuerpos CD30 que se expresan predominantemente en las células de Reed-Sternberg; este agente ha sido altamente efectivo. En el ensayo inicial en  fase 2 de pacientes con LH que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un autotrasplante de células madre, la supervivencia general fue del 75%, con respuestas completas en el 34%. Con este tratamiento, un subconjunto de pacientes respondedores tuvo remisiones duraderas.
Otros agentes que respondieron al tratamiento son los inhibidores de la histona desacetilasa, mTOR, un agente inmunomodulador. Recientemente se han presentado datos de pacientes que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un trasplante autólogo de células madre y que fueron tratados con un anticuerpo bloqueante de la proteína 1 (PD-1) de la muerte celular programada. La PD-1 está presente en las células T intratumorales, y el ligando de PD-1 es altamente expresado por las células de Reed-Sternberg. Los ensayos clínicos que utilizan nivolumab y pembrolizumab revelaron tasas de respuesta muy elevadas, muchas de las cuales han sido duraderas.

Conclusión
El manejo óptimo de los pacientes con LH requiere un diagnóstico preciso y la categorización de la enfermedad mediante estudios para poder recomendar el mejor tratamiento. Los factores pronósticos permiten una mayor estratificación del riesgo, lo que permite utilizar terapias menos agresivas en las personas con factores pronósticos favorables y un tratamiento más intensivo para las personas con peores características pronósticas.
Los pacientes que se benefician más con el tratamiento intensivo y los pacientes con recaídas son tratados con el trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, es probable que en el futuro se incluyan nuevos agentes con actividad en las recaídas de la enfermedad, como el brentuximab vedotina y los bloqueantes o de la PD-1 para las terapias de rescate de primera línea.


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