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miércoles, 3 de febrero de 2016

MÉDICO INTERNISTA Y SUBESPECIALIDAD INFECTOLOGÍA E HIGIENE HOSPITALARIA

El hospital del Jura está situado en la ciudad de Delémont, en el cantón del Jura, en Suiza. Cada año el servicio de Cirugía acoge a más de 5.000 pacientes. Su misión principal es la de cuidar a pacientes en cualquier situación que necesite una intervención quirúrgica. Con el fin de consolidar su estructura, la dirección del hospital desea contratar a un jefe médico internista e infectólogo.


El sueldo, en función de la experiencia del médico, es  entre 180.000 y 250.000 Euros brutos al año. (El CHFR. tiene la misma paridad prácticamente).

Jefe en Medicina interna e Infectología del Hospital del Jura

Bajo la responsabilidad del Jefe de Servicio su misión será colaborar activamente en el cuidado de los pacientes y cuidar de la higiene hospitalaria.

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martes, 2 de febrero de 2016

Geriatra para suiza, alta remuneración

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(hombre/mujer)
 
El hospital del Jura está situado en la ciudad de Delémont, en el cantón del Jura, en Suiza. El servicio de geriatría cubre las necesidades de una población de 70.000 habitantes.
Con el fin de consolidar su estructura, la dirección del hospital desea contratar a un chef de clínica en Geriatría. En Suiza, es un nivel inferior al médico jefe. El sueldo comienza en los 7.000 Euros/mensuales brutos es decir en función de la experiencia del médico entre 180.000 y 250.000 Euros brutos al año.

Jefe de Clínica en Geriatría del Hospital del Jura
Bajo la responsabilidad del Jefe de Servicio su misión será doble: asegurarse del buen funcionamiento y de la gestión administrativa del Servicio. Colaborar activamente en el cuidado de los pacientes

Le pedimos: Un diploma de geriatría (especialidad) y una experiencia en calidad de Jefe de clínica.

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sábado, 23 de enero de 2016

Tos crónica



La tos crónica resistente al tratamiento es la tos que persiste durante más de tres meses a pesar del tratamiento basado sobre las recomendaciones. Los síntomas principales son la tos seca irritativa y también se puede hallar globo faríngeo, disnea y disfonía.

Su fisiopatología es compleja e incluye sensibilidad al reflejo tusígeno, sensibilización central y periférica y movimiento paradojal de las cuerdas vocales inferiores. A menudo aparece tras una infección virósica. Se han estudiado varios tratamientos durante la última década, como las intervenciones foniátricas y el empleo de neuromoduladores de acción central, como la gabapentina y la pregabalina.

Introducción
La tos crónica afecta al 8-10% de la población adulta. El tratamiento de estos pacientes suele ser difícil y la respuesta terapéutica a menudo es limitada. En esta revisión se resumen varios avances importantes, entre ellos los nuevos conceptos que la consideran como un trastorno neuropático, los resultados de varios estudios aleatorizados publicados recientemente, los enfoques terapéuticos actuales y recomendaciones basadas en la evidencia para la tos crónica inexplicada.
Prevalencia
La tos crónica se define como tos que dura más de tres meses. La prevalencia de tos en la población se estima en el 2,3-18% de los adultos. La prevalencia de tos crónica en los pacientes respiratorios ambulatorios es del 10% - 38%. Metanálisis y estudios de distintos países muestran que la prevalencia de tos crónica varía entre el 3,2% y el 14,1% de la población. Los metanálisis tuvieron la limitación de que la definición de tos crónica no fue la misma en todos los estudios.
La tos es más frecuente entre los fumadores que entre los no fumadores y su prevalencia aumenta con la concentración media anual de dióxido de nitrógeno, las partículas totales en suspensión y las partículas menores de 10 μm de diámetro en la atmósfera. Un relevamiento de 10032 pacientes derivados a especialistas en 11 países halló que la tos era más común entre los 50 y los 70 años y más frecuente en las mujeres (66%). La mediana de duración de la tos fue de 6,5 años. Los síntomas persistieron en el 60% de los pacientes a pesar del tratamiento.
La tos impacta considerablemente sobre la calidad de vida. Los pacientes con tos crónica experimentan disminución de su calidad de vida e interrupción de las actividades de la vida cotidiana. Puede producir depresión y persistir durante meses o años, a pesar de la investigación sistemática y el tratamiento de las causas conocidas.
Fuentes
Se buscaron en PubMed las publicaciones sobre el tema desde julio de 1960 hasta julio de 2015, incluyendo estudios aleatorizados controlados, estudios clínicos controlados o revisiones sistemáticas. Se incluyeron asimismo las recomendaciones del American College of Chest Physicians (ACCP) sobre tos crónica.
Definición y terminología de la tos crónica resistente al tratamiento
La tos es una actividad refleja con elementos de control voluntario. Forma parte del sistema somatosensitivo que incluye la sensación visceral, la respuesta motora refleja y las respuestas conductuales asociadas.
La tos también es un síntoma de muchas enfermedades respiratorias frecuentes y puede ser aguda (duración menor a tres semanas), subaguda (duración de tres a ocho semanas), o crónica (duración mayor a ocho semanas).
La tos persiste en el 0 - 46% de los pacientes que consultan a especialistas a pesar de la evaluación y el tratamiento según las recomendaciones aceptadas. Este trastorno se denomina tos crónica resistente al tratamiento (TCR), tos idiopática crónica o tos crónica inexplicada. Se la diagnostica cuando no se pueden identificar las causas de la tos crónica (tos crónica inexplicada o idiopática) o cuando la tos persiste tras su investigación y el tratamiento de los trastornos relacionados con ella (tos crónica resistente al tratamiento).

Síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica
Investigaciones recientes destacaron las similitudes entre la tos crónica y los trastornosneuropáticos, la función de la hipersensibilidad al reflejo tusígeno y la hipersensibilidad de las respuestas laríngeas (la laringe tiene la mayor concentración de receptores tusígenos) en la tos crónica.
El reciente concepto de síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica agrupa a todos los pacientes con tos crónica, clasificándolos en diferentes subtipos. Este síndrome se asocia con hipersensibilidad de la laringe y las vías aéreas superiores. Se lo considera como un trastorno de los nervios de las vías aéreas superiores causado por hipersensibilidad a irritantes inocuos, como resultado del aumento de la sensibilidad mucosa de los receptores tusígenos. Se cree que enfermedades antes tratadas como causas de tos crónica –como el asma, la rinosinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)- son diferentes fenotipos del síndrome. La TCR se considera un fenotipo del síndrome de hipersensibilidad a la tos; aunque no se conoce el factor precipitante, que se cree que es el reflujo gastroesofágico.
El concepto de síndrome de hipersensibilidad a la tos puede explicar, entre otras cosas, por qué la tos a menudo es resistente al tratamiento de los trastornos asociados y por qué puede aparecer sin una enfermedad asociada. Es también coherente con la observación de que la TCR a menudo comienza como una infección de las vías aéreas superiores.
Las limitaciones son que mucha de la evidencia que apoya el síndrome de hipersensibilidad a la tos se basa sobre la opinión de especialistas y que no hay maneras de confirmar objetivamente la hipersensibilidad a la tos. Además tampoco se determinó cómo el concepto de ese síndrome explica el origen de otros síntomas, como los síntomas laríngeos y el cansancio, que a menudo coexisten en pacientes con tos crónica.
El grupo de trabajo de la European Respiratory Society examinó la importancia clínica del síndrome en un relevamiento de 44 líderes de opinión en 14 países. La mayoría (89%) respondió que es un concepto útil, que puede imitar a otras enfermedades pulmonares o extrapulmonares (82%) y que es diferente de la hiperreactividad bronquial (82%). Hubo menor acuerdo entre los participantes sobre los mecanismos implicados.
Aunque se caracteriza por hipersensibilidad de los nervios aferentes, al no haber pruebas cuantitativas sólo se lo puede diagnosticar por la historia clínica. Se necesitan por lo tanto otros estudios para determinar la fisiopatología del síndrome de hipersensibilidad a la tos.
Hipersensibilidad laríngea
La hipersensibilidad laríngea es otro concepto nuevo. Se la define como el aumento de sensibilidad de la laringe a estímulos inocuos que producen síntomas de parestesia laríngea, con tos, disnea, disfonía o espasmo laríngeo.
En muchos pacientes, los síntomas de tos crónica se localizan en la laringe. Por ello, el término hipersensibilidad laríngea puede ser un concepto útil que define una alteración sensorial. La sensación de parestesia laríngea es esencial y quizás más molesta para los pacientes que la tos. El cuestionario de hipersensibilidad laríngea puede ser útil. Es un cuestionario validado, que comprende 14 puntos agrupados en subescalas de dolor/térmica, irritación y obstrucción.
El síndrome de hipersensibilidad vinculado a la tos crónica se puede superponer con otros síndromes de hipersensibilidad laríngea. La hipersensibilidad vinculada a la tos crónica se puede activar en las vías aéreas inferiores, como así también en la laringe, como parte de la hipersensibilidad laríngea. Otras manifestaciones de esta última son el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores, el globo faríngeo y la disfonía por tensión muscular. Tanto en la hipersensibilidad vinculada a la tos crónica como en la hipersensibilidad faríngea varias enfermedades pueden actuar como desencadenantes: el reflujo gastroesofágico, la rinosinusitis, el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina 1, el asma y la enfermedad eosinofílica no asmática.


Patogenia de la tos crónica resistente al tratamiento

Hipersensibilidad del reflejo tusígeno

La hipersensibilidad del reflejo tusígeno es una característica clave de la TCR que involucra a la sensibilización del reflejo tusígeno tanto periférica como central. Es una respuesta aferente a la estimulación que activa las neuronas sensitivas con transmisión neural por el nervio al núcleo del tracto solitario del tronco encefálico. Estas fibras se integran en un circuito del tronco encefálico responsable de generar el patrón motor básico de la tos, que proporciona emisión coordinada a través de las vías neuronales motoras frénica, intercostal, laríngea y abdominal a los músculos que participan en la tos.
La tos a menudo se produce tras una infección de las vías aéreas superiores que puede dañar la mucosa de estas vías y causar cambios neuropáticos inflamatorios en los nervios sensitivos. La tos repetida activa la liberación de mediadores químicos que aumentan la tos a través de mecanismos inflamatorios.
Sensibilización periférica
La sensibilización periférica en la tos crónica se puede producir en zonas donde la sensibilización es mediada por el vago, como la laringe, el esófago, la faringe, la cavidad nasal y los bronquios. Mediadores inflamatorios como la histamina y las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes de la tos y reducen el umbral para ésta.
En la TCR esto se asocia con aumento de la expresión de los receptores TRPV1 en las terminaciones nerviosas no adrenérgicas y no colinérgicas. Se produce así tos tras la exposición a estímulos tusígenos de bajo nivel, como el humo (hipertusia). Esta hipersensibilidad se puede medir por la inhalación graduada de capsaicina, que activa los receptores TRPV1. En la TCR hay notable hipersensibilidad del reflejo tusígeno a la capsaicina.
Sensibilización central
La sensibilización central se caracteriza por aumento de la excitabilidad en las vías sensitivas centrales. Hay parecido entre la TCR y otros trastornos con sensibilización central, como el dolor neuropático. Las parestesias, la hiperalgesia y la alodinia (dolor desencadenado por un estímulo no doloroso) son características del dolor neuropático y también se pueden hallar en la TCR. Estas características se pueden obtener por la anamnesis y confirmar por pruebas sensitivas cuantitativas, como el desafío con solución salina hipertónica, la prueba de sensibilidad al reflejo tusígeno por evaluación endoscópica con fibra óptica de la deglución con pruebas sensitivas.
Varias líneas de evidencia apoyan la participación de mecanismos neurales centrales en la tos crónica. La alotusia, un síntoma de la TCR, es una característica clave de la sensibilización central que se puede confirmar mediante pruebas sensitivas cuantitativas, donde los pacientes con CR tienen resultados anormales en relación con controles sanos. Estudios funcionales por resonancia magnética (RM) demuestran activación cortical durante la tos y ésta está aumentada en pacientes con tos crónica. Asimismo, la respuesta de la TCR a neuromoduladores de acción central, como la gabapentina, la pregabalina, la morfina y la amitriptilina proporciona más evidencia de la sensibilización central.
Se sugirió que múltiples fuentes de estímulos coinciden para producir TCR y que es necesario tratarlas simultáneamente.
Movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores
La TCR se asoció con el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores (MPCVI), un patrón motor laríngeo anormal con aducción de las cuerdas vocales inferiores durante la inspiración tras un estímulo. Los síntomas son disnea inspiratoria, estridor y estrechez de la garganta. Esta superposición clínica sugiere que estos síntomas podrían ser características de una única enfermedad de base.

Características clínicas de la TCR
Los pacientes con TCR sufren accesos intermitentes de tos seca, que se suele originar en la zona laríngea. Los desencadenantes son estímulos no tusígenos que normalmente no producen tos, como el aire acondicionado y la fonación (alotusia) y dosis muy bajas de estímulos tusígenos (hipertusia). Las molestias y parestesias laríngeas también son desencadenantes. La tos puede persistir durante meses o años. En algunas pacientes el inicio de la tos se asocia con la menopausia y es posible que la disminución de los estrógenos potencie la sensibilidad al reflejo tusígeno.
El 42% de los pacientes refieren que su tos comienza con una infección viral y el 36-43% siguen con tos tres meses después de la infección.
Los pacientes con frecuencia refieren síntomas laríngeos además de la tos. Se observa disfonía en el 40% de los pacientes con TCR y hablar es un desencadenante frecuente de los episodios de tos. La hipersensibilidad laríngea y la hipersensibilidad al reflejo tusígeno están aumentadas en relación con los controles sanos. El cierre reflejo de la glotis en respuesta a un irritante laríngeo, llamado reflejo del cierre glótico, también está aumentado en los pacientes con tos crónica.


Diagnóstico de la tos crónica resistente al tratamiento

Evaluación principal

El problema se diagnostica cuando la investigación y el tratamiento de las causas conocidas no conducen a la resolución de la tos. Se debe efectuar una evaluación inicial e investigar síntomas de alarma que sugieran una causa subyacente grave de la tos. Ante una hemoptisis, antecedentes de tabaquismo intenso o alteraciones en el examen respiratorio o en la radiografía de tórax se deben indicar estudios para descartar cáncer, infección crónica u otra enfermedad grave. Si no se identifican síntomas de alarma la evaluación se puede centrar en diagnósticos asociados con tos crónica que tienen causas específicas remediables o buena respuesta al tratamiento. Entre éstos se incluyen el asma, la bronquitis eosinofílica, la rinitis, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la ERGE y la apnea obstructiva del sueño.
La TCR es un diagnóstico de exclusión. Una evaluación de la tos crónica basada sobre recomendaciones es parte esencial de la investigación de estos pacientes. Una vez finalizada ésta y tras la revisión de los resultados, si la tos persiste el paciente podrá recibir el diagnóstico de tos crónica resistente al tratamiento.
Evaluación secundaria
Se pueden considerar diversas investigaciones en una segunda etapa, entre ellas la nasoendoscopia. El examen laríngeo con nasoendoscopia flexible podrá identificar lesiones laríngeas o patrones motores alterados que quizás contribuyan a los síntomas. La nasoendoscopia con desafío con olores o ejercicio se puede emplear para provocar síntomas de MPCVI que contribuirán a confirmar el diagnóstico. La nasoendoscopia puede identificar signos de reflujo laringofaríngeo, especialmente si hay edema o eritema de la zona cricoaritenoidea.
Un examen sistemático de la estructura y la función laríngea estará indicado en aquellos pacientes con síntomas laríngeos. Por último la nasoendoscopia puede identificar la presencia de MPCVI y paresia motora.

Tratamiento de la tos crónica resistente
Recomendaciones recientes de la ACCP identificaron cuatro clases de tratamiento avaladas por estudios aleatorizados controlados (EAC): tratamientos no farmacológicos, corticosteroides inhalados, tratamientos neuromodulatorios y otros tratamientos. Los dos adelantos terapéuticos principales durante la última década son los enfoques no farmacológicos, como el tratamiento foniátrico y el empleo de neuromoduladores de acción central. Aún no hay evidencia para apoyar el empleo de enfoques no farmacológicos antes del tratamiento médico. Se recomienda la investigación exhaustiva por un neumonólogo o un otorrinolaringólogo antes de emplear esos enfoques.
Tratamientos no farmacológicos
Una revisión sistemática avaló la estrategia de supresión de la tos basada sobre la foniatría y la fisioterapia.
Los siguientes fueron los estudios analizados:
1-. UN EAC investigó 87 pacientes con TCR aleatorizados a foniatría o a un curso de educación en hábitos de vida saludables. La puntuación de tos disminuyó significativamente en el grupo que recibió foniatría en relación con el grupo placebo.

2. El primer estudio prospectivo investigó a 24 participantes con TCR, 14 de los cuales sufrían también MPCVI. Al igual que en el estudio anterior, los participantes recibieron cuatro sesiones de foniatría. La calidad de vida medida con el cuestionario Leicester sobre tos (LCQ) mejoró de 10,5 a 16,2 (P = 0,001) en el grupo TCR+ MPCVI y de 10,4 a 17,5 (P =0,01) en aquéllos con solo TCR. La sensibilidad al reflejo tusígeno con la prueba de capsaicina mejoró de 5,88 μmol/l a 15,7 μmol/l (P = 0,008) en el grupo TCR+ MPCVI y de 2,94 μmol/l a 7.84 μmol/l (P = 0,04) en el grupo con sólo TCR. La MPCVI se resolvió en ocho de 10 participantes.

3. En el segundo estudio prospectivo, con 17 participantes con TCR, se examinó el efecto de la intervención foniátrica sobre las pruebas de sensibilidad al reflejo tusígeno. La puntuación LCQ tras cuatro sesiones de foniatría mejoró de 13,5 a 16,9 (P = 0,002). La frecuencia de la tos descendió de 72,5 a 25,0 toses/hora (P = 0,009).

4. El tercer estudio prospectivo evaluó una intervención de fisioterapia con 23 pacientes con TCR. La intervención consistió en educación sobre los hábitos de vida, ejercicios de supresión de la tos, reentrenamiento respiratorio e higiene vocal. Las puntuaciones LCQ mejoraron de 12,4 a 15,1 (P < 0,001). La frecuencia de la tos medida en una escala de Likert de siete puntos mejoró de 5,4 a 4,3 (P = 0,001). Los trastornos del sueño mejoraron de 4,5 a 3,6 puntos en la misma escala (P = 0,02).
5. La revisión retrospectiva estudió a 16 pacientes con TCR sometidos a ejercicios de reentrenamiento respiratorio con un fonoaudiólogo. Quince de ellos informaron mejoría de la tos. Asimismo mejoraron el índice de síntomas de reflujo, el MPCVI y los umbrales de sensibilidad laríngea.
Evaluación fisiopatológica
El primer paso del tratamiento de la TCR es la evaluación fonoaudiológica de las características fisiopatológicas del trastorno, entre ellas la necesidad imperiosa de toser, el MPCVI y los síntomas vocales. La información obtenida indica la estructura y el centro del programa de tratamiento conductual.
Necesidad imperiosa de toser. La evaluación de los desencadenantes de la tos y de la necesidad imperiosa de toser proporciona información valiosa sobre el control de la tos de la persona. Se puede efectuar la exposición formal a posibles desencadenantes, que pueden ser olfatorios, respiratorios, de la voz, el ejercicio y la deglución. Es posible entrenar a los pacientes en estrategias para suprimir la tos una vez reconocida la necesidad imperiosa de toser, antes de que comience la tos.
Evaluación de la voz. La evaluación de la voz es parte del tratamiento foniátrico de la TCR, ya que los síntomas laríngeos son frecuentes en ésta. La evaluación puede desencadenar la tos y el grado en que esto ocurre se mide durante la evaluación. También proporciona información sobre la coordinación de la respiración y la fonación que quizás no sea evidente durante la conversación informal.
Evaluación laríngea. Los pacientes con frecuencia sufren molestias laríngeas y el examen de la musculatura oral siempre encuentra una cavidad oral seca. La deshidratación es común en la TCR. A menudo se halla tensión de la musculatura laríngea extrínseca alrededor de las zonas tirohioidea y genihioidea. Esta tensión se podría deber a la tos o a que los pacientes mantienen su laringe en tensión en un intento inconsciente de evitar desencadenar la tos. Una evaluación de la deglución en 33 pacientes con TCR y 28 con tos y MPCVI halló que todos tenían resultados significativamente peores en la prueba de deglución cronometrada que los controles sanos.
Tratamiento foniátrico
El tratamiento foniátrico tiene cuatro componentes: educación, estrategias de supresión de la tos, entrenamiento en higiene vocal y consejería psicoeducativa. Sus objetivos son mejorar el control voluntario de la tos al enseñar a los pacientes a identificar las sensaciones que precipitan la tos y a sustituirla por otra respuesta, por ejemplo un ejercicio de respiración o de deglución y cambiar las conductas que contribuyen a la irritación laríngea.

Tratamiento farmacológico
Neuromoduladores. Los neuromoduladores de acción central, como la gabapentina, la pregabalina, la morfina, la amitriptilina y el baclofen, actúan sobre el aumento de la sensibilización neural que participa en la patogenia de la TCR. Todos ellos mejoraron la calidad de vida en relación con la tos en pacientes con TCR. Aunque estos tratamientos son prometedores, sus efectos adversos pueden ser graves.
Una revisión sistemática del tratamiento neuromodulador para la TCR incluyó ocho estudios—dos EAC que se comentan más abajo y seis estudios de observación.‑
Morfina. Un estudio cruzado doble ciego controlado por placebo del sulfato de morfina de liberación lenta (5 mg) incorporó a 27 pacientes con TCR. La puntuación LCQ media fue 12,3 puntos al inicio del estudio, 13,3 con placebo y 15,5 con morfina. Se observó buena tolerancia a la morfina, siendo la constipación y la somnolencia los efectos adversos más frecuentes.
Gabapentina. La gabapentina se une a la subunidad α2δ del canal de calcio dependiente del voltaje y regula así la liberación de neurotransmisores. Si bien se la creó originalmente como un antiepiléptico, ha sido más útil en los síndromes de dolor neuropático. Aún no se determinaron los mecanismos específicos de acción de la gabapentina en el tratamiento del dolor y la tos neuropáticos.
UN EAC de gabapentina aleatorizó a 62 no fumadores con tos resistente al tratamiento a gabapentina 1800 mg/día como la dosis máxima tolerable o a una dosis emparejada de placebo durante 10 semanas. La gabapentina aumentó significativamente la calidad de vida relacionada con la tos, al disminuir la intensidad y la frecuencia de la tos. El inicio de acción fue dentro de las cuatro semanas. Sin embargo, la mejora de la puntuación LCQ no se sostuvo tras la suspensión del tratamiento y la puntuación LCQ volvió a los valores previos al inicio del estudio. El 31% de los participantes refirió efectos adversos, entre otros, confusión, mareos, sequedad bucal, cansancio, náuseas, visión borrosa. Estos efectos adversos de la gabapentina a menudo limitan su empleo, pero pueden disminuir con el tiempo.
Amitriptilina. La amitriptilina se investigó en un EAC de 28 pacientes con TCR. Se aleatorizó a los pacientes a recibir amitriptilina, codeína o guaifenesín durante 10 días. Se observó una repuesta mayor del 50% con la amitriptilina en relación con la codeína o el guaifenesín.
Baclofen. El baclofen se investigó como un posible antitusivo, pero no se efectuaron estudios aleatorizados. Un estudio no aleatorizado comparó el efecto del baclofen 20 mg, baclofen 10 mg y placebo sobre la sensibilidad del reflejo tusígeno en 41 voluntarios sanos. En los pacientes que recibían 20 mg de baclofen, la sensibilidad al reflejo tusígeno disminuyó tras 14 y 28 días, pero no se observaron cambios significativos con 10 mg de baclofen o con placebo. Otro estudio no aleatorizado evaluó los efectos del baclofen en 16 pacientes y halló mejorías de la tos, de la sensibilidad al reflejo tusígeno y del número de episodios de reflujo. No obstante, no se pueden sacar conclusiones sobre la eficacia de este fármaco hasta que no se disponga de EAC.
Asociación de tratamiento farmacológico y no farmacológico. Un EAC aleatorizó a 40 pacientes a tratamiento foniátrico asociado con pregabalina 300 mg o a tratamiento foniátrico asociado con placebo. La intensidad y la frecuencia de la tos y la calidad de vida en relación con la tos mejoraron en ambos grupos. No obstante, la mejoría de estos parámetros fue significativamente mayor con el tratamiento foniátrico asociado con pregabalina que con el tratamiento foniátrico solo.
Es importante destacar que, a diferencia de la gabapentina, los síntomas no empeoraron cuando se suspendió la pregabalina. El reflejo tusígeno a la capsaicina también mejoró en ambos grupos terapéuticos.
Aunque la foniatría y los neuromoduladores mejoran la tos, tienen limitaciones: la foniatría disminuye la tos, pero no la elimina y los neuromoduladores tienen efectos colaterales y una respuesta terapéutica que no es sostenida. Estos tratamientos actúan sobre diferentes aspectos de las vías de la tos y por lo tanto los tratamientos asociados podrían proporcionar una resolución más completa de la tos.
Corticosteroides inhalados. La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias (bronquitis eosinofílica) es una causa importante de tos crónica que puede aparecer aislada o como parte del asma, la rinitis o la tos atópica. Los corticoides inhalados son eficaces para esta entidad. Dos de tres EAC de corticoides inhalados, entre ellos mometasona, budesonida y beclometasona, no mostraron mejoría significativa de la intensidad de la tos. No hubo efectos adversos.
La evaluación óptima de la bronquitis eosinofílica exige medir los eosinófilos de las vías respiratorias (del esputo inducido o el lavado broncoalveolar) o el óxido nítrico exhalado. Debe formar parte de la investigación de la TCR. Un EAC no halló efectos útiles de la budesonida inhalada sobre la tos en pacientes con tos crónica inexplicada que no sufrían asma o eosinofilia.
Una revisión sistemática para evaluar si los corticosteroides inhalados podrían curar la tos crónica inexplicada en adultos identificó ocho EAC con 570 participantes. Los estudios eran de buena calidad, pero su heterogeneidad en cuanto a la duración de la tos y la exclusión de otros trastornos relacionados con ella impidió el análisis del criterio principal de valoración (la cura).
Otros tratamientos
Se cree que la ERGE es un factor que contribuye a la tos crónica, ya que el reflujo de contenido gástrico (ácido y no ácido) al esófago y las zonas laringofaríngeas estimula la tos. La ERGE sintomática se debe evaluar y tratar si está presente antes del diagnóstico de TCR.
Una prueba con altas dosis de esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, en pacientes con TCR en ausencia de ERGE sintomático no tuvo utilidad alguna para la intensidad de la tos o la calidad de vida. Esto sugiere que la tos no se debe al reflujo ácido y no avala el empleo de tratamiento empírico antirreflujo.
Un estudio de observación de 67 pacientes con ERGE y tos sometidos a gastroplicatura fundoplicatura mostró mejoría de la tos en el 85% de los pacientes. El estudio tuvo limitaciones por la ausencia de una medida estandarizada de la tos y de un grupo de control.

El bromuro de ipratropio, un broncodilatador empleado para tratar el asma, se investigó para la TCR. Un EAC halló reducción significativa de la intensidad de la tos y buen perfil de seguridad. Trabajos ulteriores identificaron un efecto inhibidor de esta clase de fármaco sobre los receptores neuronales TRPV1.
Evaluación de los resultados del tratamiento
Se recomienda obtener siempre los parámetros de resultados tras el tratamiento de la TCR, mediante herramientas validadas, como el índice de intensidad de la tos, el LCQ, y el cuestionario de hipersensibilidad laríngea. Pruebas como el monitoreo ambulatorio de la frecuencia de la tos y la sensibilidad al reflejo tusígeno se pueden emplear para proporcionar mediciones objetivas. Los fonoaudiológos pueden emplear también mediciones objetivas de la voz para monitorear los cambios foniátricos después del tratamiento.
La TCR en otras enfermedades
La tos crónica puede ser un síntoma incapacitante en enfermedades como el cáncer de pulmón, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las enfermedades pulmonares intersticiales. En estas situaciones la tos se considera un trastorno crónico explicado, pero resistente al tratamiento.
Cáncer. Una revisión sistemática de los tratamientos antitusivos en el cáncer halló que la morfina, la codeína, la dihidrocodeína, la levodropropizina y el cromoglicato de sodio tenían cierto efecto sobre la tos, aunque todos los estudios tenían riesgo de sesgo.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La carga sintomática de la tos es alta en la EPOC. La tos crónica productiva es frecuente y a menudo se la considera el primer síntoma de EPOC. Los pacientes con tos crónica tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad y de reagudizaciones que pueden hacer necesaria la hospitalización. Se puede evaluar el tratamiento foniátrico y farmacológico en la EPOC.
La tos en la fibrosis pulmonar idiopática. La fibrosis pulmonar idiopática es la más común de las enfermedades pulmonares intersticiales y la tos es un síntoma prominente, pero no universal. Se estima que está presente en el 84% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y es más frecuente en los que nunca fumaron o en los que tienen enfermedad más avanzada. La tos puede ser muy debilitante y afectar la calidad de vida. Es un factor pronóstico independiente de progresión de la enfermedad. La causa de la tos no es evidente. La sensibilidad al reflejo tusígeno en esta enfermedad responde a la prednisolona y los corticoides.
Nuevos tratamientos para la TCR
Se evaluaron varios tratamientos novedosos. Un EAC cruzado, doble ciego evaluó un antagonista oral (AF-219) del receptor purinérgico (P2X3) en la TCR. Los receptores P2X3 en los nervios aferentes vagales contribuyen a la hipersensibilidad de las neuronas sensoriales y el tratamiento con AF-219 se asoció con una reducción del 75% en la frecuencia de la tos en relación con el placebo. Se produjo disgeusia en el 88% de los participantes, seis de los cuales abandonaron el tratamiento por este motivo.
Las recomendaciones
La comparación de las recomendaciones para la tos de la ACCP, la Lung Foundation of Australia (Cough In Children and Adults: Diagnosis and Assessment; CICADA), la European Respiratory Society (ERS), la British Thoracic Society (BTS) y la Japanese Respiratory Society (JRS) halló que éstas no siempre coinciden. Algunas se dedican a la TCR, mientras que otras cubren un amplio espectro de trastornos con tos. La diferencia en las recomendaciones quizás se deba al distinto momento en que se publicó cada una. Esto apoya la necesidad de revisiones continuas y de actualización de las normas.
Algunas recomendaciones se contradicen con otras. Por ejemplo, las normas CICADA recomiendan una prueba empírica de corticoides inhalados, mientras que las recomendaciones de la ACCP no los aconsejan para pacientes con pruebas negativas para hipersensibilidad bronquial y eosinofilia. La ACCP sugiere que la importancia de los neuromoduladores para el tratamiento en relación con las intervenciones foniátricas se debe definir y que se necesita conocer mejor el perfil de efectos adversos. Como éstas, se encuentran otras varias contradicciones.

Conclusión
Se publicaron varios adelantos sobre los conocimientos teóricos, la evaluación y el tratamiento de la TCR durante los últimos 10 años. La TCR se reconoce como una entidad clínica. El concepto de hipersensibilidad neuronal en la TCR en la actualidad se amplió para incluir la hipersensibilidad laríngea y los componentes centrales. Los programas terapéuticos exitosos para la TCR emplean tratamientos dirigidos contra la hipersensibilidad laríngea y central, como la foniatría y los neuromoduladores.
Loa pacientes que consultan por tos crónica deben recibir una evaluación sistemática que cubra las causas tratables de tos crónica, así como la hipersensibilidad laríngea y central. Son necesarias más investigaciones sobre el síndrome de hipersensibilidad a la tos a fin de determinar su fisiopatología e identificar los criterios diagnósticos y las opciones terapéuticas.
Debido a que las características clínicas de la TCR y la hipersensibilidad laríngea se superponen, se debe determinar la asociación entre el síndrome de hipersensibilidad a la tos y el síndrome de hipersensibilidad laríngea. La fisiopatología de la TCR comprende la hipersensibilidad al reflejo tusígeno, la sensibilización periférica y central y el movimiento paradójico de las cuerdas vocales inferiores. La reconceptualización de la TCR como una neuropatía sensitiva y como parte del espectro de trastornos con hiperreactividad laríngea ampliará las opciones  terapéuticas y la investigación.
Aunque la TCR es de difícil tratamiento, algunos tratamientos como la foniatría y los neuromoduladores son prometedores. Por último, la tos puede estar presente en enfermedades como el cáncer, la fibrosis pulmonar idiopática y la EPOC. Si bien estas enfermedades no se consideran como TCR, la evaluación y el tratamiento de ésta puede disminuir la intensidad de la tos en estas enfermedades.



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sábado, 9 de enero de 2016

Anestesia y Reanimación en Francia

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jueves, 7 de enero de 2016

Linfoma de Hodgkin

Introducción
En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en las personas >55 años. La causa exacta del LH sigue siendo desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de sufrir esta enfermedad.
Aunque los factores familiares pueden sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones. El virus  de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras tumorales.
Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los pacientes de la población general. Los infectados  con el VIH comúnmente presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y pueden ser protectoras.
Los avances en el tratamiento del LH han aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente 1.150 muertes anuales por LH.


Diagnóstico de linfoma de Hodgkin
La mayoría de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas, retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento muy marcado. Los pacientes  también pueden presentar prurito crónico.
A pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea.
En los pacientes con LH es importante hacer un diagnóstico  definitivo, lo que requiere que el médico tratante proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.
El LH tiene la característica única de estar formado por células malignas que constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos reactivos, eosinófilos e histiocitos.
En el LH se han identificado dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en linfocitos.
El sello patológico del LH es la presencia de células malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg, las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico. Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.
Por lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste, el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces tiene mal pronóstico.
El LH con depleción de linfocitos es reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se asocia con el SIDA. Estos pacientes a menudo presentan afectación extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el LH ganglionar con predominio linfocítico.
El LH ganglionar con predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.
El LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B grandes difuso.

Estadificación y factores pronósticos
Para seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer el estadio del LH. El sistema de estadificación se basa en la localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.
En la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET ayuda  mucho a estadificar la información que previamente se obtenía mediante los métodos radiológicos más estándar.
El objetivo del tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento para otros.
Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y tener esplenomegalia importante.
Por el contrario, los factores pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un compromiso sistémico.
El International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes con LH avanzado:
1) >45 años; estadio IV de la enfermedad
3) sexo masculino
4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),
5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)
6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)
7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).
El análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 5 años.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Para determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores pronósticos representan un papel importante e incluyen las características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad (en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa (definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm de diámetro).
La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa un papel clave en la elección del tratamiento inicial.  Es particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica que hubo respuesta terapéutica).
Actualmente se están haciendo trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar la biopsia de los sitios positivos en la PET.
El uso de la PET para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de los hallazgos en las imágenes.
Por otra parte, se ha informado que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos, incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso extraganglional y otros factores pronósticos.
Tratamiento inicial
En general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3 subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica en casos seleccionados.
Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables
El tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó  que los pacientes tenían menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola. Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.

Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.
Un estudio de 1.370 pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también 20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4 grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es 2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.
También están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para reemplazar a la radioterapia, después  de 2-3 ciclos iniciales de quimioterapia ABVD.

Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables
En los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables, incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de elección también es la combinación de quimioterapia seguida de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo afectado.
Los datos que avalan los resultados han surgido de un estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y características desfavorables como la presencia de una gran masa mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de eritrosedimentación elevada. En este estudio, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de radioterapia del campo afectado.
Los resultados revelaron que los pacientes que recibieron quimioterapia ABVD requirieron 30 Gy de radioterapia del campo afectado; los resultados fueron similares cuando se utilizaron 20 Gy o 30 Gy en combinación con un régimen más intensivo como la quimioterapia BEACOPP. Sin embargo, en general, la conclusión de este estudio fue que 4 ciclos de quimioterapia ABVD más 30 Gy de radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables. En este grupo de pacientes, otros estudios han investigado los resultados de la intensificación de la quimioterapia.
En un estudio clínico realizado por el GHSG, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o dosis escalonadas de BEACOPP en 2 ciclos, seguida de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Luego, todos los pacientes fueron tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En este estudio.la libertad del análisis del fracaso del tratamiento favoreció al grupo tratado con una quimioterapia más agresiva pero no hubo diferencia en la supervivencia general, y la toxicidad fue mayor.
Otros estudios han analizado la manera de mantener la eficacia del tratamiento disminuyendo al mismo tiempo la toxicidad. Para alcanzar este objetivo y evaluar la eficacia del tratamiento, el uso de la PET ha representado un papel importante. Se ha utilizado la ePET-FDG, la que  posteriormente ha aumentado su valor con el uso de la escala de 5 puntos utilizada para analizar los resultados.
Aplicando estos criterios de Deauville, se considera que una recaptación de FDG superior a la del lecho sanguíneo mediastínico es positiva si ha motivado la disminución o el aumento del tratamiento. En la mayoría de los casos, la recaptación del FDG más elevada en el hígado que en cualquier otro sitio es considerada positiva.
Actualmente, en los trabajos clínicos, la intensificación o la reducción de la quimioterapia se decide según los hallazgos de la PET realizada para evaluar los resultados el curso terapéutico. Dos estudios recientes han ilustrado este enfoque. El United Kingdom National Cancer Research Institute RAPID (Randomised Phase III Trial to Determine the Role of FDG-PET Imaging in Clinical Stages IA/IIA Hodgkin’s Disease: Estudio aleatorizado en fase III para determinar el papel de la PET- FDG) eligió al azar a pacientes con LH en su primer estadio que tuvieron una PET negativa después de 3 ciclos de quimioterapia ABVD, para ser tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado o seguir bajo observación sin tratamiento adicional. 
Este estudio halló que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 3 años y la supervivencia general no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos de pacientes. Sin embargo, se halló una tendencia hacia el menor control de la enfermedad en los pacientes que no habían recibido radioterapia, y en en un análisis de subconjunto que excluyó a los pacientes que no recibieron el tratamiento definido en el protocolo, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Un estudio similar realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (estudio HD10) comparó la terapia estándar con la quimioterapia ABVD combinada con la radioterapia del campo afectado para analizar un enfoque sin radioterapia y quimioterapia sola. Similar al estudio RAPID, esta aleatorización se hizo en los pacientes con PET negativa después de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Los resultados de este estudio mostraron un peor control de la enfermedad en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia, pero todavía no se ha documentado un efecto perjudicial en la supervivencia a general y requiere mayor seguimiento.
Hasta el momento, la evidencia indica que el tratamiento combinado logra un buen control de la enfermedad en estadio precoz. Un gran porcentaje de pacientes tratados con este enfoque puede en efecto curarse. El resultado para los pacientes de esta población tratados con quimioterapia sola parece ser bastante similar al de aquellos con tratamiento combinado, y en el futuro, el uso de la PET nos puede permitir identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de menos tratamiento, y posiblemente evitar las complicaciones de la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.
Se considera que los pacientes en los estadios IIB, III y IV tienen un linfoma en estadio avanzado, y son comúnmente tratados solo con quimioterapia combinada. Inicialmente, la quimioterapia MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona) fue desarrollada para los pacientes que presentaban recaídas después del tratamiento radiante, y se creía que esta combinación era altamente efectiva.
Más tarde se desarrolló la quimioterapia ABVD como una combinación para los pacientes con la enfermedad en estadio avanzado; los estudios aleatorizados comparativos de pacientes tratados con quimioterapia ABVD y quimioterapia MOPP informaron una ventaja para los pacientes tratados con quimioterapia ABVD. Para conseguir menor toxicidad se desarrolló el régimen Stanford V, que incluyó muchos de los agentes activos de los  tratamientos MOPP y ABVD.
El régimen se caracterizó por ser breve y con dosis intensivas en combinación con la radioterapia. Inicialmente, con esta combinación los estudios alcanzaron buenos resultados y numerosos trabajos clínicos han comparado el régimen Stanford V para ABVD.
En general, estos estudios informaron tasas de respuesta similares y similar supervivencia libre de fracaso terapéutico y supervivencia general. La incidencia de eventos adversos también ha sido similar con ambos regímenes en los pacientes que recibieron ABVD, a riesgo de mayor toxicidad pulmonar, y en los pacientes que recibieron el régimen Stanford V, con el desarrollo de un mayor número de otras toxicidades como las hematológicas.
Para los pacientes con LH avanzado, el GHSG ha desarrollado un régimen BEACOPP con dosis estándar y otro con dosis escalonadas. Para ambos regímenes BEACOPP, los estudios iniciales compararon la ciclofosfamida, la vincristina, la procarbazina y la prednisona con ABVD. Estos estudios hallaron mejor control tumoral y mayor supervivencia general para los pacientes que recibieron dosis escalonadas de BEACOPP.
Otros estudios aleatorizados que compararon la quimioterapia ABVD con la quimioterapia BEACOPP en el LH en estadio avanzado revelaron una mejoría de la supervivencia libre de progresión en los pacientes que recibieron dosis BEACOPP escalonadas.
En un metaanálisis de ABVD y BEACOPP escalonada se observó mejor supervivencia general en los pacientes tratados con BEACOPP escalonada. Sin embargo, hubo más eventos adversos graves en los pacientes que recibieron BEACOPP que en los tratados con ABVD, lo que ha hecho que los médicos cuestionen la necesidad de que todos los pacientes sean tratados con este enfoque tan intensivo.
Cuando un estudio aleatorizado analizó la comparación de la quimioterapia ABVD con la BEACOPP escalonada e incluyó un análisis secundario de los pacientes que se sometieron a un tratamiento de rescate, el resultado final general de los pacientes fue similar. La tasa de ausencia de una segunda progresión n a los 7 años en los pacientes que recibieron BEACOPP escalonada y quimioterapia ABVD y luego un trasplante de células madre en el caso de presentar progresión de la enfermedad fue la misma.
Por lo tanto, sería razonable ofrecer un tratamiento menos intensivo para todos los pacientes y proceder con un tratamiento de rescate y trasplante autólogo de células madre solamente para el subgrupo de pacientes cuya enfermedad progresa. Este plan evita que todos los pacientes reciban un tratamiento inicial intensivo como el BEACOPP escalonado.
Aunque la mayoría de las estrategias están dirigidas al tratamiento, un enfoque más reciente agrega nuevos agentes para la quimioterapia estándar. Los trabajos clínicos que incorporaron a la quimioterapia ABVD el brentuximab vedotina hallaron que el agregado de ese fármaco aumentó la toxicidad pulmonar. Cuando a esa combinación se agregó la bleomicina y los pacientes fueron tratados con quimioterapia AVD más brentuximab vedotina, la tasa de respuesta fue elevada sin efectos adversos pulmonares graves.
Actualmente está en ejecución un estudio aleatorizado, controlado, en fase 3, que compara la quimioterapia  ABVD con la quimioterapia AVD más brentuximab vedotina. Del mismo modo, el GHSG explora el régimen símil BEACOPP modificado, combinado con brentuximab vedotina. En la actualidad, se está analizando en fase II la combinación de brentuximab vedotina, etopósido, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona, para evaluar si el brentuximab vedotina permite aumentar el régimen BEACOPP y disminuir algo la toxicidad.
En resumen, en EE. UU. la quimioterapia ABVD sigue siendo el tratamiento más comúnmente utilizado para los pacientes con LH en estadio avanzado. Sin embargo, el uso de dosis más intensivas como BEACOPP escalonado es razonable para los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico. No obstante, en el futuro, el agregado de nuevos agentes, incluyendo el brentuximab vedotina y posiblemente otros agentes inmunológicamente activos, puede mejorar los resultados en los pacientes con LH avanzado.
Linfomra de Hodgkin ganglionar predominantemente linfocítico
Este subtipo de LH tiene una biología y evolución clínica muy diferentes. Por lo tanto, el manejo de esta entidad es bastante diferente del manejo de los otros subtipos. En los pacientes en estadio IA y sin factores de riesgo importantes, la extirpación de los ganglios linfáticos más el seguimiento de observación o la aplicación de radioterpia del campo afectado es potencialmente curativa y es posible que sea todo el tratamiento que se requiere. Estos pacientes pueden tener intervalos prolongados libres de enfermedad pero tienen un riesgo elevado de recaídas tardías.
En los pacientes en un estadio más avanzado de la enfermedad, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia ABVD. Debido a que las células del LH expresan CD20, se ha utilizado la quimioterapia ABVD combinada con rituximab. El tratamiento con rituximab también ha sido utilizado en los pacientes con progresión de la enfermedad luego del tratamiento inicial. Sin embargo, el manejo óptimo de esta enfermedad todavía sigue en período de investigación en trabajos clínicos en ejecución.

Manejo de la recaída de la enfermedad
A pesar de la elevada posibilidad de una respuesta positiva al tratamiento moderno, casi el 5-10% de los casos de LH puede ser refractario a la quimioterapia inicial y/o la radioterapia. Por otra parte, aproximadamente el 10-30% de los pacientes pueden experimentar una recaída después de una respuesta completa al tratamiento inicial. El manejo habitual de estos pacientes es la quimioterapia de rescate seguida del trasplante autólogo de células madre.
Los primeros trabajos clínicos en fase clínica 2 indican que la quimioterapia en altas dosis seguida del trasplante autólogo de células madre logra mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que la quimioterapia convencional. En general, con este enfoque, el 30% al 65% de los pacientes tienen buenos resultados.
Dos ensayos aleatorizados confirmaron mejores resultados con la terapia en altas dosis y el trasplante autólogo de células madre comparado con la quimioterapia de rescate. En ambos estudios, la supervivencia libre de eventos a los 3 años en los pacientes sometidos al trasplante autólogo de células madre superó el 50%. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a ser tratados con dicho trasplante. En particular, los ancianos tratados con un enfoque agresivo aumentaron la mortalidad relacionada con el tratamiento. En su lugar, estos pacientes pueden beneficiarse de agentes tales como el brentuximab vedotina o podrían ser considerados para intervenir en estudios clínicos de tratamiento para testificar nuevos agentes.
Opciones terapéuticas para la progresión de la enfermedad después del trasplante autólogo de células madre
Los pacientes que sufren la progresión de la enfermedad después de someterse a un trasplante autólogo de células madre tienen mal pronóstico. En el pasado, muchos de estos pacientes fueron tratados con quimioterapia paliativa con agentes como la vinorelbina y la gemcitabina. Muchos de estos pacientes también pueden ser tratados con un trasplante alogénico de células madre. En esta población, la toxicidad asociada al trasplante alogénico de células madre mieloablativo ha sido importante, y por lo tanto, se prefiere el trasplante alogénico de intensidad reducida. La mortalidad al año relacionada con el tratamiento con el trasplante alogénico de intensidad reducida es de aproximadamente el 20%, generalmente con una supervivencia a los 2 años de casi el 50%.
Ensayos recientes han utilizado el brentuximab vedotina, un conjugado de fármacos dirigidos a los anticuerpos CD30 que se expresan predominantemente en las células de Reed-Sternberg; este agente ha sido altamente efectivo. En el ensayo inicial en  fase 2 de pacientes con LH que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un autotrasplante de células madre, la supervivencia general fue del 75%, con respuestas completas en el 34%. Con este tratamiento, un subconjunto de pacientes respondedores tuvo remisiones duraderas.
Otros agentes que respondieron al tratamiento son los inhibidores de la histona desacetilasa, mTOR, un agente inmunomodulador. Recientemente se han presentado datos de pacientes que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un trasplante autólogo de células madre y que fueron tratados con un anticuerpo bloqueante de la proteína 1 (PD-1) de la muerte celular programada. La PD-1 está presente en las células T intratumorales, y el ligando de PD-1 es altamente expresado por las células de Reed-Sternberg. Los ensayos clínicos que utilizan nivolumab y pembrolizumab revelaron tasas de respuesta muy elevadas, muchas de las cuales han sido duraderas.

Conclusión
El manejo óptimo de los pacientes con LH requiere un diagnóstico preciso y la categorización de la enfermedad mediante estudios para poder recomendar el mejor tratamiento. Los factores pronósticos permiten una mayor estratificación del riesgo, lo que permite utilizar terapias menos agresivas en las personas con factores pronósticos favorables y un tratamiento más intensivo para las personas con peores características pronósticas.
Los pacientes que se benefician más con el tratamiento intensivo y los pacientes con recaídas son tratados con el trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, es probable que en el futuro se incluyan nuevos agentes con actividad en las recaídas de la enfermedad, como el brentuximab vedotina y los bloqueantes o de la PD-1 para las terapias de rescate de primera línea.


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